Gut 100 Jahre nach Kirk's erster Mission nimmt eine neue Crew auf dem Flagschiff Enterprise NCC 1701-D die Erforschung des Weltraums auf. Der neue Captain Jean-Luc Picard stammt aus Frankreich von der Erde. Seine Mannschaft besteht aus dem Ersten Offizier Will Riker, der Sicherheitsoffizierin Tasha Yar, dem blinden Chefingenieur Jordi LaForge, der Schiffsärztin Dr. Beverly Crusher und ihrem Sohn Wesley. Für eine kurze Zeit wird Crusher von Dr. Katherine Pulaski vertreten und Tasha Yar wird durch den Klingonen Worf ersetzt. Ein besonderes Novum sind der Android und Wissenschaftsoffizier Data und die empathische Schiffspsychologin vom Planeten Betazed, Deanna Troi.

Ihnen begegnen auf ihrer Reise neue Kreaturen, wie z.B. die kapitalistischen Ferengi, die todbringenden Borg und das Superwesen Q.